4 сентября 1939 года, на следующий день после объявления Францией войны Германии, Сент-Экзюпери является по месту мобилизации на военный аэродром Тулуза-Монтодран, и 3 ноября переводится в авиачасть дальней разведки 2/33, которая базируется в Орконте (провинция Шампань). Это было его ответом на уговоры друзей отказаться от рискованной карьеры военного лётчика. Многие пытались убедить Экзюпери в том, что он принесет гораздо больше пользы стране, будучи писателем и журналистом, что пилотов можно готовить тысячами и ему не стоит рисковать своей жизнью. Но Сент-Экзюпери добился назначения в боевую часть. В одном своём письме, в ноябре 1939 года, он пишет: «Я обязан участвовать в этой войне. Все, что я люблю, — под угрозой. В Провансе, когда горит лес, все, кто не сволочь, хватают ведра и лопаты. Я хочу драться, меня вынуждают к этому любовь и моя внутренняя религия. Я не могу оставаться в стороне».

Сент-Экзюпери сделал несколько боевых вылетов на самолете «Блок-174», выполняя задачи по аэрофоторазведке, и был представлен к награде «Военный крест» (фр. Croix de Guerre). В июне 1941 года, уже после поражения Франции, он переехал к сестре в неоккупированную часть страны, а позже выехал в США. Жил в Нью-Йорке, где в числе прочего написал свою самую знаменитую книгу «Маленький принц» (1942, опубл. 1943). В 1943 году он вернулся в ВВС Франции и с большим трудом добился своего зачисления в боевую часть. Ему пришлось освоить пилотирование нового скоростного самолета «Лайтнинг» Р-38.

31 июля 1944 года Сент-Экзюпери отправился с аэродрома Борго на острове Корсика в разведывательный полёт, и не вернулся.

Долгое время о его гибели было ничего не известно. И только в 1998 году в море близ Марселя один рыбак обнаружил браслет. На нём было несколько надписей: «Antoine», «Consuelo» (так звали жену летчика) и «c/o Reynal & Hitchcock, 386, 4th Ave. NYC USA». Это был адрес издательства, в котором выходили книги Сент-Экзюпери. В мае 2000 года ныряльщик Люк Ванрель заявил, что на 70-метровой глубине обнаружил обломки самолёта, возможно, принадлежавшего Сент-Экзюпери. Останки самолёта были рассеяны на полосе длиной в километр и шириной в 400 метров. Почти сразу французское правительство запретило любые поиски в этом районе. Разрешение было получено только осенью 2003 года. Специалисты подняли фрагменты самолёта. Один из них оказался частью кабины пилота, сохранился серийный номер самолёта: 2734-L. По американским военным архивам учёные сравнили все номера самолётов, исчезнувших в этот период. Так, выяснилось, что бортовой серийный номер 2734-L соответствует самолёту, который в ВВС США значился под номером 42-68223, то есть самолету Локхид P-38 «Лайтнинг», модификация F-4 (самолёт дальней фоторазведки), которым управлял Экзюпери.

Журналы Люфтваффе не содержат записей о сбитых в этой местности 31 июля 1944 года самолётах, а сами обломки не имеют явных следов обстрела. Это породило множество версий о крушении, включая версии о технической неисправности и суициде пилота.